TY  - JOUR
AU  - Marouli, E.
AU  - Graff, M.
AU  - Medina-Gomez, C.
AU  - Lo, K. S.
AU  - Wood, A. R.
AU  - Kjaer, T. R.
AU  - Fine, R. S.
AU  - Lu, Y.
AU  - Schurmann, C.
AU  - Highland, H. M.
AU  - Rueger, S.
AU  - Thorleifsson, G.
AU  - Justice, A. E.
AU  - Lamparter, D.
AU  - Stirrups, K. E.
AU  - Turcot, V.
AU  - Young, K. L.
AU  - Winkler, T. W.
AU  - Esko, T.
AU  - Karaderi, T.
AU  - Locke, A. E.
AU  - Masca, N. G. D.
AU  - Ng, M. C. Y.
AU  - Mudgal, P.
AU  - Rivas, M. A.
AU  - Vedantam, S.
AU  - Mahajan, A.
AU  - Guo, X.
AU  - Abecasis, G.
AU  - Aben, K. K.
AU  - Adair, L. S.
AU  - Alam, D. S.
AU  - Albrecht, E.
AU  - Allin, K. H.
AU  - Allison, M.
AU  - Amouyel, P.
AU  - Appel, E. V.
AU  - Arveiler, D.
AU  - Asselbergs, F. W.
AU  - Auer, P. L.
AU  - Balkau, B.
AU  - Banas, B.
AU  - Bang, L. E.
AU  - Benn, M.
AU  - Bergmann, S.
AU  - Bielak, L. F.
AU  - Bluher, M.
AU  - Boeing, H.
AU  - Boerwinkle, E.
AU  - Boger, C. A.
AU  - Bonnycastle, L. L.
AU  - Bork-Jensen, J.
AU  - Bots, M. L.
AU  - Bottinger, E. P.
AU  - Bowden, D. W.
AU  - Brandslund, I.
AU  - Breen, G.
AU  - Brilliant, M. H.
AU  - Broer, L.
AU  - Burt, A. A.
AU  - Butterworth, A. S.
AU  - Carey, D. J.
AU  - Caulfield, M. J.
AU  - Chambers, J. C.
AU  - Chasman, D. I.
AU  - Chen, Y-D I.
AU  - Chowdhury, R.
AU  - Christensen, C.
AU  - Chu, A. Y.
AU  - Cocca, M.
AU  - Collins, F. S.
AU  - Cook, J. P.
AU  - Corley, J.
AU  - Galbany, J. C.
AU  - Cox, A. J.
AU  - Cuellar-Partida, G.
AU  - Danesh, J.
AU  - Davies, G.
AU  - de Bakker, P. I. W.
AU  - de Borst, G. J.
AU  - de Denus, S.
AU  - de Groot, M. C. H.
AU  - de Mutsert, R.
AU  - Deary, I. J.
AU  - Dedoussis, G.
AU  - Demerath, E. W.
AU  - den Hollander, A. I.
AU  - Dennis, J. G.
AU  - Di Angelantonio, E.
AU  - Drenos, F.
AU  - Du, M.
AU  - Dunning, A. M.
AU  - Easton, D. F.
AU  - Ebeling, T.
AU  - Edwards, T. L.
AU  - Ellinor, P. T.
AU  - Elliott, P.
AU  - Evangelou, E.
AU  - Farmaki, A-E
AU  - Faul, J. D.
AU  - Feitosa, M. F.
AU  - Feng, S.
AU  - Ferrannini, E.
AU  - Ferrario, M. M.
AU  - Ferrieres, J.
AU  - Florez, J. C.
AU  - Ford, I.
AU  - Fornage, M.
AU  - Franks, P. W.
AU  - Frikke-Schmidt, R.
AU  - Galesloot, T. E.
AU  - Gan, W.
AU  - Gandin, I.
AU  - Gasparini, P.
AU  - Giedraitis, V.
AU  - Giri, A.
AU  - Girotto, G.
AU  - Gordon, S. D.
AU  - Gordon-Larsen, P.
AU  - Gorski, M.
AU  - Grarup, N.
AU  - Grove, M. L.
AU  - Gudnason, V.
AU  - Gustafsson, S.
AU  - Hansen, T.
AU  - Harris, K. M.
AU  - Harris, T. B.
AU  - Hattersley, A. T.
AU  - Hayward, C.
AU  - He, L.
AU  - Heid, I. M.
AU  - Heikkila, K.
AU  - Helgeland, O.
AU  - Hernesniemi, J.
AU  - Hewitt, A. W.
AU  - Hocking, L. J.
AU  - Hollensted, M.
AU  - Holmen, O. L.
AU  - Hovingh, G. K.
AU  - Howson, J. M. M.
AU  - Hoyng, C. B.
AU  - Huang, P. L.
AU  - Hveem, K.
AU  - Ikram, M. A.
AU  - Ingelsson, E.
AU  - Jackson, A. U.
AU  - Jansson, J-H
AU  - Jarvik, G. P.
AU  - Jensen, G. B.
AU  - Jhun, M. A.
AU  - Jia, Y.
AU  - Jiang, X.
AU  - Johansson, S.
AU  - Jorgensen, M. E.
AU  - Jorgensen, T.
AU  - Jousilahti, P.
AU  - Jukema, J. W.
AU  - Kahali, B.
AU  - Kahn, R. S.
AU  - Kahonen, M.
AU  - Kamstrup, P. R.
AU  - Kanoni, S.
AU  - Kaprio, J.
AU  - Karaleftheri, M.
AU  - Kardia, S. L. R.
AU  - Karpe, F.
AU  - Kee, F.
AU  - Keeman, R.
AU  - Kiemeney, L. A.
AU  - Kitajima, H.
AU  - Kluivers, K. B.
AU  - Kocher, T.
AU  - Komulainen, P.
AU  - Kontto, J.
AU  - Kooner, J. S.
AU  - Kooperberg, C.
AU  - Kovacs, P.
AU  - Kriebel, J.
AU  - Kuivaniemi, H.
AU  - Kury, S.
AU  - Kuusisto, J.
AU  - La Bianca, M.
AU  - Laakso, M.
AU  - Lakka, T. A.
AU  - Lange, E. M.
AU  - Lange, L. A.
AU  - Langefeld, C. D.
AU  - Langenberg, C.
AU  - Larson, E. B.
AU  - Lee, I-T
AU  - Lehtimaki, T.
AU  - Lewis, C. E.
AU  - Li, H.
AU  - Li, J.
AU  - Li-Gao, R.
AU  - Lin, H.
AU  - Lin, L-A
AU  - Lin, X.
AU  - Lind, L.
AU  - Lindstrom, J.
AU  - Linneberg, A.
AU  - Liu, Y.
AU  - Liu, Y.
AU  - Lophatananon, A.
AU  - Luan, J. an
AU  - Lubitz, S. A.
AU  - Lyytikainen, L-P
AU  - Mackey, D. A.
AU  - Madden, P. A. F.
AU  - Manning, A. K.
AU  - Mannisto, S.
AU  - Marenne, G.
AU  - Marten, J.
AU  - Martin, N. G.
AU  - Mazul, A. L.
AU  - Meidtner, K.
AU  - Metspalu, A.
AU  - Mitchell, P.
AU  - Mohlke, K. L.
AU  - Mook-Kanamori, D. O.
AU  - Morgan, A.
AU  - Morris, A. D.
AU  - Morris, A. P.
AU  - Muller-Nurasyid, M.
AU  - Munroe, P. B.
AU  - Nalls, M. A.
AU  - Nauck, M.
AU  - Nelson, C. P.
AU  - Neville, M.
AU  - Nielsen, S. F.
AU  - Nikus, K.
AU  - Njolstad, P. R.
AU  - Nordestgaard, B. G.
AU  - Ntalla, I.
AU  - O'Connel, J. R.
AU  - Oksa, H.
AU  - Loohuis, L. M. O.
AU  - Ophoff, R. A.
AU  - Owen, K. R.
AU  - Packard, C. J.
AU  - Padmanabhan, S.
AU  - Palmer, C. N. A.
AU  - Pasterkamp, G.
AU  - Patel, A. P.
AU  - Pattie, A.
AU  - Pedersen, O.
AU  - Peissig, P. L.
AU  - Peloso, G. M.
AU  - Pennell, C. E.
AU  - Perola, M.
AU  - Perry, J. A.
AU  - Perry, J. R. B.
AU  - Person, T. N.
AU  - Pirie, A.
AU  - Polasek, O.
AU  - Posthuma, D.
AU  - Raitakari, O. T.
AU  - Rasheed, A.
AU  - Rauramaa, R.
AU  - Reilly, D. F.
AU  - Reiner, A. P.
AU  - Renstrom, F.
AU  - Ridker, P. M.
AU  - Rioux, J. D.
AU  - Robertson, N.
AU  - Robino, A.
AU  - Rolandsson, O.
AU  - Rudan, I.
AU  - Ruth, K. S.
AU  - Saleheen, D.
AU  - Salomaa, V.
AU  - Samani, N. J.
AU  - Sandow, K.
AU  - Sapkota, Y.
AU  - Sattar, N.
AU  - Schmidt, M. K.
AU  - Schreiner, P. J.
AU  - Schulze, M. B.
AU  - Scott, R. A.
AU  - Segura-Lepe, M. P.
AU  - Shah, S.
AU  - Sim, X.
AU  - Sivapalaratnam, S.
AU  - Small, K. S.
AU  - Smith, A. V.
AU  - Smith, J. A.
AU  - Southam, L.
AU  - Spector, T. D.
AU  - Speliotes, E. K.
AU  - Starr, J. M.
AU  - Steinthorsdottir, V.
AU  - Stringham, H. M.
AU  - Stumvoll, M.
AU  - Surendran, P.
AU  - 't Hart, L. M.
AU  - Tansey, K. E.
AU  - Tardif, J-C
AU  - Taylor, K. D.
AU  - Teumer, A.
AU  - Thompson, D. J.
AU  - Thorsteinsdottir, U.
AU  - Thuesen, B. H.
AU  - Tonjes, A.
AU  - Tromp, G.
AU  - Trompet, S.
AU  - Tsafantakis, E.
AU  - Tuomilehto, J.
AU  - Tybjaerg-Hansen, A.
AU  - Tyrer, J. P.
AU  - Uher, R.
AU  - Uitterlinden, A. G.
AU  - Ulivi, S.
AU  - van der Laan, S. W.
AU  - Van Der Leij, A. R.
AU  - van Duijn, C. M.
AU  - van Schoor, N. M.
AU  - van Setten, J.
AU  - Varbo, A.
AU  - Varga, T. V.
AU  - Varma, R.
AU  - Edwards, D. R. V.
AU  - Vermeulen, S. H.
AU  - Vestergaard, H.
AU  - Vitart, V.
AU  - Vogt, T. F.
AU  - Vozzi, D.
AU  - Walker, M.
AU  - Wang, F.
AU  - Wang, C. A.
AU  - Wang, S.
AU  - Wang, Y.
AU  - Wareham, N. J.
AU  - Warren, H. R.
AU  - Wessel, J.
AU  - Willems, S. M.
AU  - Wilson, J. G.
AU  - Witte, D. R.
AU  - Woods, M. O.
AU  - Wu, Y.
AU  - Yaghootkar, H.
AU  - Yao, J.
AU  - Yao, P.
AU  - Yerges-Armstrong, L. M.
AU  - Young, R.
AU  - Zeggini, E.
AU  - Zhan, X.
AU  - Zhang, W.
AU  - Zhao, J. H.
AU  - Zhao, W.
AU  - Zhao, W.
AU  - Zheng, H.
AU  - Zhou, W.
AU  - Rotter, J. I.
AU  - Boehnke, M.
AU  - Kathiresan, S.
AU  - McCarthy, M. I.
AU  - Willer, C. J.
AU  - Stefansson, K.
AU  - Borecki, I. B.
AU  - Liu, D. J.
AU  - North, K. E.
AU  - Heard-Costa, N. L.
AU  - Pers, T. H.
AU  - Lindgren, C. M.
AU  - Oxvig, C.
AU  - Kutalik, Z.
AU  - Rivadeneira, F.
AU  - Loos, R. J. F.
AU  - Frayling, T. M.
AU  - Hirschhorn, J. N.
AU  - Deloukas, P.
AU  - Lettre, G.
A2  - MAGIC Investigators
PY  - 2017
DA  - 2017//
TI  - Rare and low-frequency coding variants alter human adult height
T2  - Nature
JO  - Nature
SP  - 186
EP  - 190
VL  - 542
IS  - 7640
KW  - ADAMTS Proteins/genetics
KW  - Adult
KW  - Alleles
KW  - Body Height/*genetics
KW  - Cell Adhesion Molecules/genetics
KW  - Female
KW  - Gene Frequency/*genetics
KW  - Genetic Variation/*genetics
KW  - Genome
KW  - Human/genetics
KW  - Glycoproteins/genetics/metabolism
KW  - Glycosaminoglycans/biosynthesis
KW  - Hedgehog Proteins/genetics
KW  - Humans
KW  - Intercellular Signaling Peptides and Proteins/genetics/metabolism
KW  - Interferon Regulatory Factors/genetics
KW  - Interleukin-11 Receptor alpha Subunit/genetics
KW  - Male
KW  - Multifactorial Inheritance/genetics
KW  - NADPH Oxidase 4
KW  - NADPH Oxidases/genetics
KW  - Phenotype
KW  - Pregnancy-Associated Plasma Protein-A/metabolism
KW  - Procollagen N-Endopeptidase/genetics
KW  - Proteoglycans/biosynthesis
KW  - Proteolysis
KW  - Receptors
KW  - Androgen/genetics
KW  - Somatomedins/metabolism
AB  - Height is a highly heritable, classic polygenic trait with approximately 700 common associated variants identified through genome-wide association studies so far. Here, we report 83 height-associated coding variants with lower minor-allele frequencies (in the range of 0.1-4.8%) and effects of up to 2 centimetres per allele (such as those in IHH, STC2, AR and CRISPLD2), greater than ten times the average effect of common variants. In functional follow-up studies, rare height-increasing alleles of STC2 (giving an increase of 1-2 centimetres per allele) compromised proteolytic inhibition of PAPP-A and increased cleavage of IGFBP-4 in vitro, resulting in higher bioavailability of insulin-like growth factors. These 83 height-associated variants overlap genes that are mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates (such as ADAMTS3, IL11RA and NOX4) and pathways (such as proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis) involved in growth. Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low-frequency variants of moderate-to-large effect associated with polygenic human phenotypes, and that these variants implicate relevant genes and pathways.
SN  - 0028-0836
UR  - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28146470
UR  - https://doi.org/10.1038/nature21039
DO  - 10.1038/nature21039
LA  - English
N1  - PMID:28146470; PMCID:PMC5302847
ID  - Marouli_etal2017
ER  -